Les érythroleucémies évoluent selon des processus multi-étapes qui
aboutissent à la transformation maligne du proérythroblaste.La
recherche des anomalies cellulaires qui participent à la progression du
proérythroblaste infecté par le virus de Friend, vers un phénotype
hautement malin a mis en évidence 3 évènements oncogéniques :
- (i)
l'activation du récepteur à l'érythropoïétine (Epo) par la
glycoprotéine gp55 codée par le génome viral. Elle permet la
prolifération et la différenciation du proérythroblaste indépendamment
de son facteur de croissance.
- (ii) une mutagenèse d'insertion
provirale qui active la transcription du gène spi-1. Elle est
à l'origine de l'émergence des clones de cellules tumorales
proérythroblastiques et apparaît comme un évènement primaire au cours
de ce processus leucémique.
- (iii) l'inactivation de l'antioncogène
p53. Elle est corrélée à la nature hautement tumorigène de la cellule
de Friend dans l'étape terminale du processus leucémique.
La protéine Spi-1/PU.1 est un facteur de transcription de la famille Ets qui participe à la lymphopoïèse B et à la myélopoïèse. Pour préciser le rôle de Spi-1 dans la transformation maligne du
proérythroblaste, des souris transgéniques qui surexpriment Spi-1 dans
la lignée érythroïde ont été générées. Les animaux développent une
érythroleucémie caractérisée par une hépatosplénomégalie* et une anémie.
Les cellules qui prolifèrent dans la rate et le foie sont des
proérythroblastes (HS1) bloqués dans leur différenciation et dépendants
de l'Epo pour leur croissance. Cette pathologie met en évidence le rôle de Spi-1 dans le blocage de la
différenciation du proérythroblaste. Si les animaux malades sont
transfusés par des globules rouges la maladie régresse. Après une
vingtaine de jours, les animaux rechutent et développent une
hépatosplénomégalie due à la prolifération de proérythroblastes (HS2)
encore bloqués dans leur différenciation mais indépendants de l'Epo et
tumorigènes. Il est probable que l'immortalisation du proérythroblaste
résulte d'altérations génétiques secondaires aboutissant à l'activation
de proto-oncogènes ou l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs.
Deux axes de recherche sont développés à partir de ce modèle d'oncogenèse :
http://www.curie.fr/recherche/themes/detail_equipe.cfm/lang/_fr/id_equipe/87.htm
* Une hépatosplénomégalie est l'association d'une augmentation de volume du foie (hépatomégalie) et de la rate (splénomégalie).
Le diagnostic se fait à la palpation de l'abdomen lors d'un examen
clinique, ou en réalisant des examens complémentaires comme
l'échographie abdominale, le scanner ou l'IRM. Une hépatosplénomégalie est le signe d'une pathologie sous jacente.
On la retrouve dans de très nombreuses maladies, par exemple dans la maladie de Gaucher.
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