Grippe : comment se préparer aux résistances ?

Tous les traitements contre les maladies infectieuses présentent un risque : favoriser la sélection de souches qui résistent aux médicaments disponibles. Les virus de la grippe n'échappent pas à cette règle de l'évolution : l'homme met au point de nouveaux antiviraux, mais certaines souches présentent des mutations favorables qui leur permettent d'y résister et de se multiplier.

Certaines des recherches en cours portent sur la protéine M2, l'une des protéines de l'enveloppe du virus de la grippe de type a, indispensable à la prolifération virale. Cette protéine est inhibée par les adamantanes, dont fait partie l'amantadine. Elle subit des mutations, dont certaines lui permettent d'échapper à l'action de ces antiviraux. Ainsi, plus de 90 pour cent des souches appartenant aux sous-types A(H3N2) du virus de la grippe saisonnière et A(H5N1) responsable de la grippe aviaire sont résistants aux adamantanes.

On a montré que la récente souche A(H1N1), d'origine porcine, résiste aussi à ce traitement. En revanche, elle est, pour l'instant, sensible à d'autres molécules, tel l'oseltamivir (le Tamiflu).
Comment lutter contre ces résistances aux adamantanes ? Des biologistes américains ont recherché l'origine de la mutation responsable. En comparant les génomes et les protéines de centaines de souches H3N2 isolées depuis 1997, ils montrent que la majorité des virus H3N2 résistants proviennent d'une souche mutée détectée pour la première fois à Hong Kong durant l'été 2003, et dont la protéine M2 était modifiée.

La protéine M2 est un canal à protons, c'est-à-dire qu'elle régule le passage des ions H⁺. Elle est formée de quatre sous-unités en forme d'hélice. Lorsque le virus pénètre dans une cellule, le canal s'ouvre et des protons entrent dans le virus, ce qui déclenche la dissociation de la coque virale, laissant les ARN viraux libres d'être transcrits en protéines virales.

Deux équipes, celle de William DeGrado, à l'Université de Pennsylvanie, et celle de James Chou, à Harvard, ont élucidé comment une mutation (dite S31N) de M2 provoque la résistance. Elle déstabilise la poche formée par les hélices de  M2, là où l'antiviral agit normalement, ce qui a pour effet d'empêcher son action. Il semble en outre que ce phénomène puisse apparaître indépendamment d'une pression de sélection due à l'usage des antiviraux. C'est aussi le cas de l'échappement croissant des virus saisonniers à l'oseltamivir.

Par ailleurs, depuis dix ans, la protéine M2 fait l'objet de recherches qui visent à aboutir à un vaccin « universel », efficace contre plusieurs souches de virus grippaux, ce qui éviterait la préparation annuelle du vaccin saisonnier ou celle du vaccin antipandémie. Le fragment externe de m2 est en effet conservé dans tous les virus de type A. En l'insérant à la surface d'une protéine, on espère provoquer la production d'anticorps actifs contre toutes les souches.

Les équipes les plus avancées sur ce terrain sont celle de Walter Fiers et Xavier Saelens, à l'Université de Gand, en Belgique, en association avec la Société Acambis, depuis 2008 dans le giron de Sanofi Pasteur ; et celle de Robert Belshe, à l'Université de Saint Louis, dans le Missouri, en collaboration avec les Laboratoires Merck. Deux essais cliniques de phase i ont montré que le vaccin entraîne la production d'anticorps dirigé contre la protéine M2 chez plus de 90 pour cent des sujets vaccinés. Mais on ignore si ces anticorps protègent les personnes vaccinées contre la grippe ; seul un essai clinique de grande ampleur pourrait le montrer.

Reste aussi à savoir si les mutations de M2 pourraient limiter l'action d'un tel vaccin. C'est peu probable, selon X. Saelens et ses collègues, car les réactions déclenchées par des anticorps sont dirigées contre plusieurs régions cibles de la protéine M2, si bien qu'il faudrait plusieurs mutations pour que le virus échappe au vaccin... Ce serait une bonne nouvelle, mais cela reste à confirmer !