ARN

Une nouvelle classe
d'ARN : les petits ARN interférants

Françoise Ibarrondo

Illustration et mise en ligne : Gilles Camus

Longtemps, les ARN ont paru être de simples intermédiaires entre
ADN et protéines : ARN codants, correspondant aux ARN messager (ARNm)
transmettant le message du gène dans le cytoplasme, ARN non-codant, correspondant
aux ARN ribosomique et ARN de transfert oeuvrant au déchiffrement et
à la traduction de l'ARNm en protéine, et ARNs catalytiques participant
à l'épissage des introns.

Mais tout un nouveau monde de petits ARN non codant (ARNnc) a été
découvert depuis la fin des années 90 (Fig. 1). Il comprent notamment
deux nouvelles classes de petits ARNs : les microARN (ARNmi) et les petits ARN
interférants (ARNsi: small interfering RNA) qui remplissent de nombreuses
fonctions, en particulier celle de l'inhibition post-transcriptionnelle des
gènes.

Ces petits ARN (ARNsi ou ARNmi), susceptibles de détruire spécifiquement
un ARNm cible, n'ont pas été longs à entrer dans la panoplie
des nouveaux outils de la biologie moléculaire. Ils présentent
en effet un double intérêt :

1. de révélateur de la fonction des gènes, puisqu'une
   fonction qui n'est plus accomplie dit, par défaut, celle que tenait
   le gène lorsque son ARNm pouvait être traduit en protéine
   ;
2. d'outil thérapeutique, puisque le message nocif de tel ou tel gène
   peut être interdit d'expression.

Chez les organismes dont le génome a été séquencé,
des comparaisons fines ont permis de retrouver sur les gènes protéiques
des séquences correspondant à celles qui donnent naissance aux
petits ARN, raison pour laquelle ceux-ci peuvent ensuite s'apparier aux ARNm
de ces gènes.

Elles sont de plus en plus engrangées dans des banques ARNi mises à
la disposition des chercheurs du monde entier; et l'on sait leur associer les
promoteurs qui peuvent les faire s'exprimer dans les cellules où elles
sont introduites.

La thérapeutique par petits ARN soulève de grands espoirs, mais
les obstacles restent nombreux lorsqu'il s'agit de passer de simples cultures
cellulaires à des êtres vivants, et notamment de :

• leur faire gagner les cellules cibles et de leur faire franchir les membranes
  cellulaires;
• vérifier leur absence de toxicité;
• estimer leur stabilité et donc les doses à administrer;
• s'assurer de leur spécificité.

Trois exemples rendront compte des succès obtenus et des difficultés
rencontrées

tumeurs, SIDA, dégénérescence maculaire

Conclusion

Il est aujourd'hui établi que les petits ARN, ARNsi ou ARNmi, découverts
dans les années 90 à partir d'organismes aussi humbles que le
petit ver rond C. elegans régulent, et de façon très
semblable, l'expression post-transcriptionelle des gènes chez les eucaryotes.

Nouveaux outils de la biologie, ils contribuent à identifier la fonction
des gènes chez les organismes dont le génome a été
séquencé; et ils suscitent le grand espoir, qui reste encore à
confirmer au niveau clinique, de disposer à terme d'une nouvelle classe
de médicaments.

Mais il apparaît que leur action ne s'arrête pas à la seule
régulation de l'expression génique post-transcriptionnelle. Ils
interviennent aussi au stade de la transcription et sont partie prenante dans
la lutte contre les virus ; ils concourent à contenir les mutations induites
par le déplacement des petits éléments mobiles que sont
les transposons ; ils interviennent également dans la condensation de
l'euchromatine en hétérochromatine...

Le chapitre de leur histoire commence tout juste à s'écrire.

http://www.snv.jussieu.fr/vie/bib/dos-doc/1documents.htm