L'invention de la tête

Alain Prochiantz (CNRS/ENS UMR 8442)

[7 décembre 2002 à 15h00]

 

http://www.diffusion.ens.fr/index.php?res=conf&idconf=69 

gènes de dev otx1, otx2, emx2, emx1, pax6 -> facteurs de transcription

facteurs de transcription fonctionnent comme un système infectieux, comme un protovirus, autoactivatrice de sa propre synthèse, se propagent de cell en cell

la propagation s'arrrête là où il y a rencontre avec un autre facteur de transcription, les "bords" (frontières cérébrales, pro/mes/rhomdencéphale) se font à la rencontre entre deux gènes différents

c'est l'idée des morphogènes = gènes "diffusibles" = la protéine active la synthèse de son propre gène

dév du cerveau se poursuit chez l'adulte : cell souches permettent la production de nouveaux neurones,

les gènes de dev sont impliqués sont aussi imliqués dans la physiologie du syst nerveux :

plasticité chez adulte : nouveaux neurones, nouvelles synapses

modif morpho et neurogénèse possibles

http://www.nature.com/focus/rnai/animations/animation/animation.htm

animation sur transcription et modif post transcription

Une nouvelle classe
d'ARN : les petits ARN interférants

Françoise Ibarrondo

Illustration et mise en ligne : Gilles Camus

Longtemps, les ARN ont paru être de simples intermédiaires entre
ADN et protéines : ARN codants, correspondant aux ARN messager (ARNm)
transmettant le message du gène dans le cytoplasme, ARN non-codant, correspondant
aux ARN ribosomique et ARN de transfert oeuvrant au déchiffrement et
à la traduction de l'ARNm en protéine, et ARNs catalytiques participant
à l'épissage des introns.

Mais tout un nouveau monde de petits ARN non codant (ARNnc) a été
découvert depuis la fin des années 90 (Fig. 1). Il comprent notamment
deux nouvelles classes de petits ARNs : les microARN (ARNmi) et les petits ARN
interférants (ARNsi: small interfering RNA) qui remplissent de nombreuses
fonctions, en particulier celle de l'inhibition post-transcriptionnelle des
gènes.

Ces petits ARN (ARNsi ou ARNmi), susceptibles de détruire spécifiquement
un ARNm cible, n'ont pas été longs à entrer dans la panoplie
des nouveaux outils de la biologie moléculaire. Ils présentent
en effet un double intérêt :

1. de révélateur de la fonction des gènes, puisqu'une
   fonction qui n'est plus accomplie dit, par défaut, celle que tenait
   le gène lorsque son ARNm pouvait être traduit en protéine
   ;
2. d'outil thérapeutique, puisque le message nocif de tel ou tel gène
   peut être interdit d'expression.

Chez les organismes dont le génome a été séquencé,
des comparaisons fines ont permis de retrouver sur les gènes protéiques
des séquences correspondant à celles qui donnent naissance aux
petits ARN, raison pour laquelle ceux-ci peuvent ensuite s'apparier aux ARNm
de ces gènes.

Elles sont de plus en plus engrangées dans des banques ARNi mises à
la disposition des chercheurs du monde entier; et l'on sait leur associer les
promoteurs qui peuvent les faire s'exprimer dans les cellules où elles
sont introduites.

La thérapeutique par petits ARN soulève de grands espoirs, mais
les obstacles restent nombreux lorsqu'il s'agit de passer de simples cultures
cellulaires à des êtres vivants, et notamment de :

• leur faire gagner les cellules cibles et de leur faire franchir les membranes
  cellulaires;
• vérifier leur absence de toxicité;
• estimer leur stabilité et donc les doses à administrer;
• s'assurer de leur spécificité.

Trois exemples rendront compte des succès obtenus et des difficultés
rencontrées

tumeurs, SIDA, dégénérescence maculaire

Conclusion

Il est aujourd'hui établi que les petits ARN, ARNsi ou ARNmi, découverts
dans les années 90 à partir d'organismes aussi humbles que le
petit ver rond C. elegans régulent, et de façon très
semblable, l'expression post-transcriptionelle des gènes chez les eucaryotes.

Nouveaux outils de la biologie, ils contribuent à identifier la fonction
des gènes chez les organismes dont le génome a été
séquencé; et ils suscitent le grand espoir, qui reste encore à
confirmer au niveau clinique, de disposer à terme d'une nouvelle classe
de médicaments.

Mais il apparaît que leur action ne s'arrête pas à la seule
régulation de l'expression génique post-transcriptionnelle. Ils
interviennent aussi au stade de la transcription et sont partie prenante dans
la lutte contre les virus ; ils concourent à contenir les mutations induites
par le déplacement des petits éléments mobiles que sont
les transposons ; ils interviennent également dans la condensation de
l'euchromatine en hétérochromatine...

Le chapitre de leur histoire commence tout juste à s'écrire.

http://www.snv.jussieu.fr/vie/bib/dos-doc/1documents.htm

 

 

 

Cancer du sein et thérapie ciblée

Le proto-oncogène HER-2/neu
(c-erB-2) se situe sur le chromosome 17q et code un récepteur
transmembranaire de type tyrosine kinase. L'amplification de ce
proto-oncogène associée à la surexpression du récepteur membranaire est
observée dans 20 à 30 % des cancers du sein.

La
mise au point d'anticorps monoclonaux (HERCEPTINE) dirigés
spécifiquement contre le récepteur trans-membranaire codé par HER-2, a
permis l'amélioration sensible du pronostic vital pour ces types de
cancer du sein. La fixation par le recepteur transmembranaire de cet
anticorps va déclencher une réaction immunitaire contre les cellules
cancéreuses et donc entrainer leur destruction.

On
peut observer cette fixation de l'anticorps sur le récepteur
trans-membranaire au travers de l'observation du fichier Her.pdb avec un logiciel de visualisation 3D des molécules (rastop).

Extrait de la conférence d'Olivier Delattre : "recherches actuelles sur le cancer"

 

L'urilisation de puces à ADN permet de mettre en
évidence l'amplification spécifique de certaines parties
chromosomiques.

localisation du proto-oncogène HER-2 ou Erbb2 sur le chromosome 17 :

http://acces.inrp.fr/acces/equipes/dyna/travaux/dynacell%20plone/cancer/html/cancersein.htm

Le
Glivec® est un médicament utilisé dans le traitement des leucémies
myéloïdes chroniques (LMC).

La leucémie myéloïde chronique :

Cette maladie se caractérise par la prolifération des cellules
myéloïdes maintenant leur capacité de maturation jusqu'à une phase
pré-terminale généralement courte (survie de 3 mois après son
déclenchement) où ces cellules perdent cette capacité et restent
myéoblastiques, ce qui conduit à une leucémie aiguë très résistante à
la chimiothérapie.

D'un
point de vue cytogénétique la LMC se caractérise par une altération
chromosomique typique : une translocation réciproque entre les
chromosomes 9 et 22 formant ce qu'on appelle le chromosome Philadelphie.

On
peut observer sur l'image des chromosomes en 24 couleurs qu'un fragment
du chromosome 22 est transloqué sur le chromosome 9.

 http://acces.inrp.fr/acces/equipes/dyna/travaux/dynacell%20plone/cancer/html/glivec.htm

 

Le STI-571 :

C'est
une molécule de la famille des 2-phenylaminopyrimidines. C'est un
inhibiteur des protéines tyrosine kinases et en particulier des Abl et
des PDGF-R tyrosine kinases. Il supprime la prolifération des cellules
surexprimant Bcr-Abl in-vivo et in-vitro.

Lors
d'essais sur des colonies à partir de sang périphérique ou de moelle
osseuse de patients atteints de LMC il y a eu diminution de 92 à 98% du
nombre de colonies Bcr-Abl formées avec une inhibition très faible des
colonies normales.